医药前沿|《Nature》发文：糖尿病环境诱导的肥大细胞活化失调加剧了小鼠糖尿病周围神经病变的进展

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转自：百诚医药

糖尿病性周围神经病变（DPN）是糖尿病中常见的疾病，由于免疫代谢压力导致严重的微环境失衡。然而，其潜在的机制驱动因素尚不清楚。

在此，科学家们生成了人类周围神经的单细胞图谱，并确定了DPN中的细胞特异性转录变化以及肥大细胞的异常放大。通过使用链脲佐菌素诱导的小鼠糖尿病模型，他们进一步发现，在高糖（HG）糖尿病环境中，由GLUT3介导的葡萄糖摄取在小鼠肥大细胞中上调ERK1/2磷酸化。持续的HG刺激还会引起异常的mTOR超活化，导致内质网应激和线粒体氧化应激，从而损害肥大细胞的线粒体功能。失调的肥大细胞随后脱颗粒并释放组胺，胰蛋白酶和炎症因子进入神经微环境，导致糖尿病小鼠的神经病变。最后，缺乏肥大细胞的小鼠受到神经免疫失衡和神经病变进展的保护。

因此，他们的研究结果表明，肥大细胞的异常激活可能是DPN进展的一个潜在驱动因素。

肥大细胞参与了糖尿病周围神经病（DPN）的发病机制

DPN的发病机制是一个复杂的过程，最终导致周围神经退化和四肢功能障碍。DPN引起的施旺细胞退化和周围脱髓鞘可能是进一步导致神经元损伤的起始因素16。鉴于DPN患者神经中含有的肥大细胞比其健康对照组（TLA）多，科学家们假设肥大细胞可能在DPN形成的过程中起作用。为了分析细胞类型特异性机制，他们首先检查了DPN和TLA患者胫神经活检样本中的髓鞘结构。苏木精-伊红（HE）和刚果红（TB）染色显示，DPN患者中的轴突密度相比TLA患者显著下降（图 2a, e) 此外，透射电子显微镜（TEM）分析显示，DPN患者神经切片中没有髓鞘包裹的轴突更加退化（图 2b, f）。免疫组织化学（IHC）染色也表明，神经丝200（NF200），一种轴突标志物，在DPN神经中的表达低于TLA神经（图 2c, g）。有趣的是，他们发现髓系白细胞（CD45）和肥大细胞（组织胺酶）在神经组织中的患病率随着神经退化变化而增加（图 2d, h, i）。

肥大细胞缺陷对DPN诱导的神经炎症具有保护作用

单细胞测序分析表明，DPN神经的炎症反应增加，这可能会进一步退化神经结构和重塑微环境。因此，确定神经微环境中炎症增加的机制对于理解DPN的发展非常重要。肥大细胞浸润糖尿病神经组织，在那里分泌蛋白质，重塑微环境并引发神经炎症。在这里，科学家们发现在人类患者中，DPN和急性损伤的神经都被巨噬细胞、T细胞和NK细胞浸润（图3a、b）。免疫荧光分析表明，急性损伤的胫神经比DPN神经浸润更多的中性粒细胞，表明神经组织有创伤后防御反应。DPN神经浸润的巨噬细胞比TLA神经多。

此外，他们发现DPN神经中IL-1β和TNF-α水平较高（图3c-e），表明DPN神经处于长期慢性炎症状态。然后，他们发现了KitW-sh/W-sh小鼠的炎症状态，注意到肥大细胞缺乏会减少髓系白细胞在神经中的浸润（图3f，g）。此外，肥大细胞遗传清除降低了DPN神经中IL-1β和TNF-α的水平（图3h，i）。他们的研究结果表明，肥大细胞缺乏可以保护小鼠免受糖尿病引起的神经炎症。

HG环境通过ERK1/2级联增加肥大细胞中的mTOR活性和ER应激

内质网应激和线粒体功能障碍是糖尿病相关代谢重塑的重要机制。细胞环境中的高糖可诱导内质网应激线粒体氧化应激。鉴于HG处理后肥大细胞中诱导了线粒体氧化应激，科学家们接下来探讨了ER的稳态。透射电镜显示，HG刺激的肥大细胞中ER线粒体接触（EMCs）增加（图7a，b）。然后，他们利用原位（邻近连接分析）PLA来检测和量化肥大细胞中ER线粒体的相互作用。选择分别在ER和线粒体膜上表达的两种表面蛋白IP3R1和VDAC1来评估这两个细胞器的接近程度。通过这种方式，科学家每年发现HG导致IP3R1-VDAC1复合物的表达显著增加（图7c，d）。

代谢改变和内质网应激线粒体氧化应激与葡萄糖摄取的参与密切相关，因此，他们假设，在感知环境中的HG刺激后，GLUT3调整其表达并介导增加的葡萄糖摄取，以控制肥大细胞的细胞内活动。在ER压力的情况下，由ERK1/2级联驱动的mTOR通路异常过度活跃已被报道，异常的mTOR活性导致错误折叠或未折叠蛋白质的积累，随后引发ER压力。

综合来看，这些发现表明，持续暴露于高葡萄糖环境中导致GLUT3的高表达，GLUT3介导了肥大细胞中葡萄糖摄取的增加。结果，ERK1/2/mTOR/ER压力通路被激活，最终加重了肥大细胞的代谢功能障碍和脱颗粒作用。

：高糖刺激下肥大细胞中异常的EMC增加和ER应激

结论

DPN的发病机制与血管损伤、高血糖、缺氧和氧化应激有关，导致周围神经进行性变性。尽管关于DPN病理生理机制的研究迅速扩大，但DPN中受影响细胞的全谱和对多细胞反应的深入理解仍在展开。

在这里，科学家们发现DPN患者的外周神经具有肥大细胞大量增加和髓系白细胞浸润增加的特点。通过将STZ诱导的DPN模型与小鼠遗传决定的肥大细胞缺陷相结合，发现活化的肥大细胞在DPN进展过程中参与了退行性变化和炎症反应。

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参考资料：

[1]  Yao, X., Wang, X., Zhang, R. et al. Dysregulated mast cell activation induced by diabetic milieu exacerbates the progression of diabetic peripheral neuropathy in mice. Nat Commun 16, 4170 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59562-z

[2] 百度百科、知云翻译、Nature期刊